动物模型是利用人工培育或自然筛选的实验生物，模拟人类疾病表型，服务于病理机制解析、药物筛选及治疗策略评估的核心实验体系。常用物种涵盖小鼠、大鼠、裸鼠和兔子等模式生物，其筛选标准涉及遗传同源性、器官系统相似性或特定代谢通路的可比性。以基因工程小鼠为例，其基因组可编辑性强、繁殖效率高的特性使其成为遗传病研究的重要载体；猕猴等灵长类则因其高度发达的中枢神经系统，在精神类疾病模型中不可替代。

从制备方法划分，动物模型主要包含自发突变型（如肥胖症犬）、外界诱导型（如辐射致瘤）和遗传改造型（如基因敲除糖尿病模型）。基因编辑工具 CRISPR-Cas9 的突破显著增强了靶向基因的时空特异性调控，使得囊性纤维化、自闭症等多基因疾病的动物模拟成为可能。这些模型通过行为学评估、生物标志物检测和干预效果验证，为转化医学研究搭建桥梁。来尔文（武汉）生物医药研究院是一家专注于生物医药领域的创新型科研机构，拥有SPF级动物实验平台，提供从普通大小鼠到免疫缺陷鼠（裸鼠、NOD/SCID、NSG）饲养与建模服务：原位癌模型、转移瘤模型、PDX肿瘤模型、HBV乙肝模型、PD帕金斯症模型、糖尿病模型、冠状动脉粥样硬化模型、心肌梗死模型等。截止目前机构已与300多家高校、医院、药企等建立了良好的合作关系。以下是我们构建的常见的肿瘤及非肿瘤模型：

1.1 大鼠肥胖模型​

肥胖是受饮食、环境、遗传等多种因素影响的代谢异常性疾病。​

造模方法：采用高脂高糖饲料喂养大鼠，持续8-12周；或使用瘦素抵抗大鼠品系（如Zucker肥胖大鼠），该品系因先天性瘦素受体基因突变，自发产生肥胖表型。​

评估指标：定期测量大鼠体重、体脂率（双能X线吸收法），检测血清甘油三酯、胆固醇水平，观察肝脏脂肪变性情况（组织切片HE染色）。​

1.2 糖尿病小鼠模型​

糖尿病（DM）动物模型对研究DM有重要的作用，一般分为自发性、诱发性、基因工程糖尿病动物模型。​

自发性模型：如非肥胖糖尿病（NOD）小鼠，模拟1型糖尿病的自身免疫胰岛β细胞破坏过程。​

诱发性模型：通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）或四氧嘧啶破坏胰岛 β 细胞，诱导2型糖尿病，适用于快速建立模型。​

基因工程模型：敲除胰岛素基因（Ins1/ Ins2）或胰岛素受体基因（Insr），或过表达胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体突变基因，用于研究特定基因功能。

评估指标：检测空腹血糖、糖耐量、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），分析胰岛β细胞数量和功能。​

1.3 非酒精性脂肪肝小鼠模型​

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床前动物模型可分为四类：饮食诱导模型、化学物质诱导模型、基因编辑模型、复合模型。​

饮食诱导模型：采用蛋氨酸 - 胆碱缺乏（MCD）饮食或高脂高糖饮食，诱导肝脏脂肪堆积和炎症。​

化学物质诱导模型：使用四氯化碳（CCl4）或甲硫氨酸亚砜胺（MSA）损伤肝细胞，引发脂肪变性和纤维化。​

基因编辑模型：敲除脂肪酸结合蛋白（FABP）家族基因或过表达甾醇调节元件结合蛋白（SREBP），模拟代谢紊乱。​

复合模型：结合饮食诱导和基因编辑，更接近临床疾病进展。​

评估指标：肝脏甘油三酯含量测定、肝纤维化程度评估（Masson 染色）、炎症因子（TNF-α、IL-6）检测。​

1.4 动脉粥样硬化模型​

动脉粥样硬化（AS）动物模型是研究疾病发生、发展、治疗的一个重要方法和手段，目前常用的造模方法有饲喂法、灌胃法、注射法、机械损伤法、免疫损伤法以及基因改造法。​

饲喂法：给予高脂高胆固醇饲料（含1%胆固醇、10%猪油），诱导血脂异常和血管斑块形成。​

基因改造法：利用ApoE基因敲除小鼠或LDL受体缺陷小鼠，自发形成动脉粥样硬化病变。​

机械损伤法：通过球囊导管损伤颈动脉内皮，加速斑块形成。​

评估指标：检测血脂水平，观察主动脉根部斑块面积（油红O染色），分析血管壁炎症细胞浸润情况。​

1.5 颅骨损伤模型​

明确颅骨缺损修复分子机制，寻找促进颅骨损伤修复的生物纳米材料，促进颅骨损伤修复技术的发展。颅骨损伤术后，用Micro-CT进行扫描分析，组织切片HE染色，观察颅骨损伤术后不同时间点颅骨再生修复情况。​

造模方法：在实验动物颅骨上制造圆形或方形骨缺损，直径通常为 3-5mm，植入不同生物材料（如羟基磷灰石、纳米陶瓷）进行修复研究。​

评估指标：Micro-CT定量分析骨体积分数、骨小梁厚度；组织学观察新生骨组织与材料的整合情况。​

1.6 细胞株移植肿瘤模型​

将体外传代培养的肿瘤细胞接种至免疫缺陷小鼠，在裸鼠皮下注入肿瘤细胞，观察动物的状态，体重和瘤体积，肿瘤的形成、发展及抗肿瘤药物的效果。​

操作流程：选择对数生长期的肿瘤细胞（如人肺癌 A549 细胞、人乳腺癌 MCF-7 细胞），调整细胞浓度至 1×10⁷/mL，皮下注射 0.1-0.2mL 至裸鼠腋窝或背部。

评估指标：每隔 2-3 天测量肿瘤长径（a）和短径（b），按公式 V=0.5×a×b² 计算瘤体积；监测小鼠体重变化、生存时间；通过免疫组化检测肿瘤标志物表达。

1.7 心肌梗死模型​

造模方法：采用左前降支结扎法，开胸暴露心脏后，用丝线结扎左前降支，阻断血流，导致心肌缺血坏死；或使用冠状动脉内注射微球法，模拟临床心肌梗死的血栓形成机制。​

评估指标：心电图检测ST段抬高，心脏超声评估左心室射血分数（LVEF）、室壁运动异常；心肌组织TTC染色显示梗死面积，检测血清肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。​

1.8 肿瘤原位模型和转移瘤模型​

肿瘤原位模型：将肿瘤细胞直接接种至原发器官（如小鼠乳腺原位接种乳腺癌细胞、肝脏原位接种肝癌细胞），更真实模拟肿瘤微环境和生长特性。​

转移瘤模型：通过尾静脉注射肿瘤细胞，模拟肿瘤血行转移；或通过心脏注射模拟肺转移过程；也可通过原位接种结合淋巴结注射，研究淋巴转移机制。​

评估指标：活体成像技术观察肿瘤转移灶分布；组织切片HE染色或免疫荧光染色鉴定转移部位肿瘤细胞。​

1.9 阿尔茨海默病模型​

阿尔茨海默病是一种严重的中枢神经系统退行性疾病，临床上缺乏有效延缓或逆转疾病进程的药物及干预手段。​

转基因法：构建表达人类突变淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PS1）等基因的转基因小鼠，如APP/PS1双转基因小鼠，可模拟 β-淀粉样蛋白异常沉积和神经原纤维缠结等病理特征。​

基因敲除法：敲除小鼠大脑中对 β-淀粉样蛋白分泌和消化有重要作用的基因，如同时破坏两个相关基因功能，构建出非遗传性阿尔茨海默病小鼠模型，该模型1.5岁后出现疾病早期症状。​

药物诱导法：给动物注射特定药物，如D-半乳糖联合三氯化铝，可诱导小鼠认知功能障碍，模拟阿尔茨海默病部分症状。​

评估指标：

行为学：Morris水迷宫实验检测小鼠空间学习记忆能力，观察逃避潜伏期、穿越平台次数等指标；新物体识别实验评估小鼠对新物体的认知和记忆能力。​

组织病理：硫黄素-S染色检测海马、皮层等脑区β-淀粉样蛋白斑块沉积情况；免疫组化检测磷酸化Tau蛋白水平；尼氏染色观察神经元损伤和丢失情况。

生化指标：检测脑脊液或血液中 β-淀粉样蛋白（Aβ40、Aβ42）、磷酸化Tau 蛋白等生物标志物水平；测定大脑中神经递质（如乙酰胆碱）及其相关酶（如胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶）的活性。​

1.10 帕金森病模型​

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成。​

造模方法：​

药物诱导法：常用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理小鼠或大鼠，通过抑制线粒体呼吸链复合物 I 活性，诱导多巴胺能神经元凋亡，导致帕金森病样症状；或使用 6-羟基多巴胺（6-OHDA）单侧脑内注射，破坏多巴胺能神经通路，建立偏侧帕金森病模型。​

转基因法：构建表达人 α-突触核蛋白（α-synuclein）突变基因的转基因动物，如过表达A53T或A30P突变体的小鼠，可模拟路易小体形成和多巴胺能神经元损伤。​

评估指标：​

行为学：转棒实验检测动物运动协调和平衡能力，观察动物在旋转棒上的停留时间；爬杆实验评估动物肢体运动功能和协调性；悬挂实验分析动物肢体力量和运动耐力。​

神经化学：高效液相色谱法测定脑内多巴胺及其代谢产物（如高香草酸、二羟基苯乙酸）含量；免疫组化或 Western blot检测酪氨酸羟化酶（TH，多巴胺合成关键酶）表达水平，反映多巴胺能神经元功能状态。​

组织病理：酪氨酸羟化酶免疫荧光染色观察黑质、纹状体等脑区多巴胺能神经元数量和形态变化；α- 突触核蛋白免疫组化检测路易小体样结构形成。​

1.11 关节炎模型​

关节炎是一类以关节炎症为主要表现的疾病，包括类风湿关节炎、骨关节炎等，严重影响患者生活质量。​

造模方法：​

胶原诱导关节炎（CIA）模型：常用于研究类风湿关节炎，以牛Ⅱ型胶原（CⅡ）与完全弗氏佐剂混合乳化后，多次皮下注射至小鼠、大鼠等动物足垫或尾根部，诱导机体产生针对CⅡ的免疫反应，引发关节炎症。​

佐剂性关节炎（AA）模型：将弗氏完全佐剂注射至动物足垫，诱发非特异性免疫炎症，导致多关节炎症，可模拟类风湿关节炎全身性症状。​

骨关节炎模型：通过手术方法，如前交叉韧带切断术（ACLT）、半月板切除术等，破坏动物膝关节稳定性，诱导关节软骨退变和骨质增生，模拟骨关节炎病理进程；或使用木瓜蛋白酶等关节腔内注射，损伤关节软骨，建立骨关节炎模型。

评估指标：​

关节症状观察：测量关节肿胀程度，通过游标卡尺测量关节周径变化；观察关节活动度，记录动物关节屈伸范围，评估关节功能障碍情况。​

组织病理：关节组织切片进行HE染色，观察滑膜炎症细胞浸润、血管翳形成、软骨损伤、骨质破坏等病理改变；番红O-固绿染色评估软骨基质中蛋白多糖含量和分布，反映软骨退变程度。​

免疫炎症指标：ELISA检测血清或关节灌洗液中炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6等）水平；免疫组化检测关节组织中炎症相关蛋白表达。

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